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Forscher finden Gegenmittel für krankhaftes Übergewicht

Unstillbarer Hunger kann oft schon mit der Geburt beginnen und genetisch bedingt sein. Das Resultat ist eine gefährliche Fettleibigkeit, für die es nun aber Hilfe geben könnte.

Junge mit dickem Bauch
Übergewicht ist gerade bei vielen Kindern ein Problem Foto: imago/Science Photo Library

Kaum geboren, ist ihr Hunger schon unstillbar. Immer mehr Nahrung verlangt das Gehirn, obwohl der kleine Magen längst voll ist. Kinder mit einer sogenannten monogenen Adipositas stehen vor einem bislang unausweichlichen Schicksal. „Schon mit drei Jahren sind sie meist massiv übergewichtig“, erklärt Peter Kühnen, der am Institut für Experimentelle Pädiatrische Endokrinologie der Charité die hormonellen Vorgänge in Kinderkörpern untersucht.

Weil das ständige Hungergefühl in ihrer DNA verankert ist, hilft den kleinen Patienten keine Magenverkleinerung. Und auch mit Bewegung lässt sich ihr Gewicht kaum kontrollieren, überschüssiges Fett begleitet sie ein Leben lang. Ein neuer Wirkstoff könnte das ändern.

Spezielles Hormon sorgt für Übergewicht

Im Fachblatt „Nature Medicine“ beschreiben Kühnen und seine Kollegen jetzt die erfolgreiche Behandlung von zwei jungen Frauen. Ein amerikanisches Pharmaunternehmen führt basierend auf den Ergebnissen derzeit Studien durch, um den Stoff als Medikament zulassen zu können. Schon in einigen Jahren könnte es so weit sein, hofft Kühnen. Unabhängige Experten glauben, dass auch Patienten mit anderen Formen der Adipositas davon profitieren könnten.

Dass Hormone das Körpergewicht wesentlich beeinflussen, ist eine noch recht neue Erkenntnis. Vor etwa 20 Jahren stießen Wissenschaftler auf das Hormon Leptin, das im Gehirn das Gefühl der Sättigung hervorruft. Gebildet wird es von den Zellen des Fettgewebes – und zwar proportional zur Fettmasse des Körpers.

Erste Hoffnung auf Heilung von Fettleibigkeit zunächst zerschlagen

In der Theorie heißt das: Je mehr Fett sich sammelt, umso mehr Leptin wird freigesetzt, um den Hunger zu bremsen. Eine clevere Methode des Körpers zur Regulierung des Gewichts. „Die Forscher waren nach der Entdeckung euphorisch. Man nahm an, dass sich Adipositas mit der Gabe von Leptin heilen lassen könnte“, erzählt Kühnen.

Doch Studien konnten das nicht bestätigen. Nur eine winzige Gruppe zeigte Besserung. „Patienten, deren Körper aufgrund eines genetischen Defekts selbst kein Leptin produzieren konnten“, ergänzt Kühnen. Die Hoffnung, die immer größer werdende Anzahl krankhaft Übergewichtiger medikamentös in den Griff zu bekommen, hatte sich zunächst zerschlagen.

Wissenschaftler verfolgten Ansatz weiter bis zum Durchbruch

Dass Leptin eine wichtige Rolle bei der Behandlung dieser Patienten spielen könnte, blieb aber unbestritten. Weltweit verfolgten Wissenschaftler diese und andere Spuren, um der Adipositas-Epidemie Paroli bieten zu können. Kühnen und seinem Team ist dabei jetzt ein entscheidender Durchbruch gelungen.

Die Mediziner verfolgten einen über mehrere Stationen reichenden Signalweg, den das Hormon in Gang setzt. Im letzten Schritt dieses Weges docken sogenannte Melanozyten-stimulierende Hormone, kurz MSH, an einen eigens dafür zuständigen Rezeptor an, den Melanocortin-4-Rezeptor mit dem „griffigen“ Spitznamen MC4R. Dieser Vorgang löst das Sättigungsgefühl aus.

Junge Frau von lebenslangem Hungergefühl befreit

„Die Informationen für alle beteiligten Hormone und Rezeptoren liegen auf verschiedenen Genen“, erklärt Kühnen. „Wenn eines oder mehrere dieser Gene defekt sind, funktioniert der Si­gnalweg nicht mehr.“ Das passiere etwa, wenn ein Kind sowohl von der Mutter als auch vom Vater defekte Gensequenzen erbe. „Dann spricht man von einer monogenen Adipositas“, so Kühnen. Der von den Forschern getestete Wirkstoff namens Setmelanotide ersetzte nun den letzten Schritt des Signalwegs, er bindet selbst an den MC4R und sorgt so für die sonst ausbleibende Sättigung.

Ein Gefühl, das die Patientin aus Kühnens Studie zuvor noch nie erlebt hat. Durch eine Mutation funktioniert bei ihr eines der beteiligten Gene nicht, ihr Köper kann MSH deswegen nicht herstellen. 21 Jahre lang kannte sie nur eines: Hunger. „Die junge Frau wog 155 Kilogramm bei einer Körpergröße von 1,76 Metern, und es war absehbar, dass eine Operation bei ihr nichts bringen würde“, erinnert sich Kühnen.

„Wir standen mit dem Rücken zur Wand, als wir den Wirkstoff ausprobiert haben.“ Innerhalb von drei Monaten verlor sie 24 Kilo, gravierende Nebenwirkungen blieben aus. Bei einer zweiten Patientin ließen sich die Ergebnisse bestätigen. Sollte der Wirkstoff eine Zulassung als Medikament bekommen, müssten die jungen Frauen sich das Mittel ein Leben lang spritzen, um sich nach dem Essen satt zu fühlen.

Bisher nur überschaubare Zahl an Patienten, für die Mittel in Frage kommt

Bislang ist die Zahl der Patienten, denen auf diese Weise geholfen werden könnte, überschaubar. „Weltweit sind bisher nur etwa 80 Personen bekannt, die diese spezielle Mutation haben“, erklärt Kühnen. Bei wie vielen Menschen andere Teile des Signalwegs aufgrund genetischer Defekte nicht funktionieren, ist nicht genau erfasst. Man geht davon aus, dass schwere Adipositas bei etwa fünf Prozent der Patienten monogen sein könnte.

„Allerdings werden stark übergewichtige Kinder bislang auch nicht routinemäßig auf genetische Defekte getestet“, sagt Kühnen. Eine entsprechende Richtlinie, die Kinderärzten in solchen Fällen einen DNA-Test empfiehlt, gibt es erst seit 2017. Es könne also auch viele nicht diagnostizierte Fälle geben. Zudem sei die Erkrankung noch vergleichsweise neu. Die ältesten Patienten seien zwischen 25 und 30 Jahre alt – warum monogene Adipositas bei älteren bislang nicht festgestellt wurde, sei unklar. Die Zahlen könnten also noch wachsen, wenn mehr Patienten genetisch untersucht werden, vermutet Kühnen.

Aber auch für andere stark übergewichtige Patienten könnten die Ergebnisse Bedeutung haben, glaubt Peter Kovacs. Der nicht an der Studie beteiligte Forscher untersucht am Integrierten Forschungs- und Behandlungszentrum für Adipositaserkrankungen (IFB) der Universität Leipzig den Zusammenhang von genetischer Veranlagung und Umwelteinflüssen bei der Entstehung der Krankheit. „Für die Adipositas-Forschung ist diese Veröffentlichung sehr wichtig, denn nun verstehen wir den Signalweg besser und wissen, dass er sich mit einem Medikament überbrücken lässt“, sagt Kovacs. Diese Lösung komme möglicherweise auch für andere adipöse Patienten infrage.

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Therapie nach Maß wäre denkbar

Grundsätzlich sei jede Form der Adipositas genetisch beeinflusst. Auch andere Gene als jene, die an dem von Kühnen und Kollegen beschriebenen Signalweg beteiligt sind, spielten dabei eine Rolle. „Man spricht daher bei den übrigen Formen der Krankheit auch von polygener Adipositas“, so Kovacs. Welche und wie viele Gene das sein könnten, untersucht derzeit ein weltweiter Forscherverband unter Federführung der Universitäten Queensland (Australien) und Exeter (Großbritannien).

Für eine bislang nicht veröffentlichte Meta-Analyse werten die Wissenschaftler die genetischen Daten von mehr als 700.000 Probanden aus. „Wenn man versteht, welche Gene und Signalwege Adipositas beeinflussen, kann man sie vielleicht von vornherein verhindern“, hofft Kovacs. Zwar werde es kein Mastermedikament geben, das für alle funktioniere – aber die neuen Erkenntnisse könnten die Entwicklung anderer maßgeschneiderter Therapien voranbringen, glaubt der Mediziner.

Umwelt und Ernährung haben dennoch Einfluss

Basierend auf ihrem genetischen Profil könne man beispielsweise für Patienten mit polygener Adipositas, bei der auch Umweltfaktoren wie falsche Ernährung und mangelnde Bewegung eine Rolle spielen, gezielt präventive Maßnahmen ergreifen.

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Für die Behandlung der monogenen Adipositas prognostiziert Kovacs einen noch eleganteren Weg. „Wenn die beteiligten Gene und deren Mutationen bekannt sind, könnte sich Adipositas irgendwann auch mit Technologien wie der Gen-Schere Crispr direkt im Körper behandeln lassen.“

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