Das Alagille-Syndrom umfasst eine Vielzahl von Symptomen. Bei einem Kind auf etwa 100.000 Geburten löst eine Mutation des JAG1-Gens auf Chromosom 20 oder des NOTCH2-Gens auf Chromosom 1 die Leberkrankheit aus. Häufig macht sie sich schon früh in Form einer Gelbsucht bemerkbar, im weiteren Verlauf können allerdings viele weitere Charakteristika auf die Erkrankung hinweisen.

Alagille-Syndrom: So zeigt sich die Leberkrankheit

Lange zeit galt die genetische Krankheit als unheilbar. Erst jüngst gelang einem Team um Associate Professor Duc Dong vom Stanford Burnham Prebys Medical Institute die Entwicklung eines Medikaments, das einige der Auswirkungen der Mutation in den Chromosomen 1 und 20 zurückbilden soll. Es könnte bisherige Behandlungsansätze für das Syndrom revolutionieren. Zunächst aber muss man es überhaupt entdecken. Neben bereits erwähntem gelirngt das dem Schweizerischen Kinderleberzentrum der Hôpitaux Universitaires Genève zufolge meist durch folgende Symptome:

Fehlbildung des Herzens
Fehlbildung der Wirbelsäule („Schmetterlingswirbel“)
Fehlbildung der Iris („Embryotoxon“)
charakteristische Gesichtsform
Nierenprobleme
geringe Körpergröße

Sie kommen mitunter dadurch zu Stande oder sind Begleiterscheinungen dessen, dass die Leber über eine verringerte Anzahl an Gallengängen verfügt. Das führe auch „zu einer Ansammlung von sogenanntem ‚konjugiertem‘ Bilirubin im Blut“, heißt es im Beitrag des Kinderleberzentrums.

„Nadel in Richtung Heilung“

Mit ihren Erkenntnissen, die Dong, seine Kolleginnen und Kollegen in den Proceedings of the National Academy of Sciences veröffentlichten, könnten sie die Behandlung der Leberkrankheit maßgeblich voranbringen. „Das Alagille-Syndrom gilt weithin als unheilbare Krankheit, aber wir glauben, dass wir auf dem besten Weg sind, das zu ändern“, zitiert SciTechDaily den Leiter der Forschungsgruppe. „Unser Ziel ist es, dieses Medikament in die klinische Erprobung zu bringen, und unsere Ergebnisse zeigen zum ersten Mal seine Wirksamkeit.“

Auch Roberta Smith, Präsidentin der Alagille Syndrome Alliance, setzt große Hoffnung in die Arbeit des Teams. „Wir unterstützen die Arbeit von Duc seit langem und haben ihn als engagierten Wissenschaftler kennengelernt, der sich leidenschaftlich dafür einsetzt, die Nadel in Richtung Heilung zu bewegen.“

So funktioniert das neue Medikament

Das Medikament namens NoRA1 aktiviert den sogenannten Notch-Signalweg. Dabei handelt es sich um einen weit verbreiteten Transduktionsweg, der es Zellen ermöglicht, auf äußere Signale zu reagieren. Die sogenannten Notch-Rezeptoren tragen zur Steuerung einiger grundlegender biologischer Prozesse im menschlichen Körper bei. Neben der Leberkrankheit spielen sie daher auch bei einer großen Zahl weiterer Erkrankungen eine wichtige Rolle.

Die Mutationen, die das Alagille-Syndrom bewirken, führen mitunter zu einer Verringerung der Notch-Signalübertragungen. Das wiederum bewirkt das schlechte Wachstum, aber auch eine schlechte Regeneration der Gallenkanäle in der Leber. Im Rahmen von Tierversuchen schlug NoRA1 bereits an und verbesserte neben den Signalwegen auch die Regeneration und Neupopulation von Ductuszellen in der Leber. Schäden des Organs bildeten sich zurück und die Überlebensrate betroffener Tiere erhöhte sich.

„Die Leber ist bekannt für ihre große Regenerationsfähigkeit, aber bei den meisten Kindern mit Alagille-Syndrom ist diese Fähigkeit aufgrund einer gestörten Notch-Signalübertragung nicht gegeben“, erklärt Erstautor Chengjian Zhao, Postdoktorand in Dongs Labor. „Unsere Forschung deutet darauf hin, dass es ausreichen könnte, den Notch-Signalweg mit einem Medikament anzukurbeln, um das normale Regenerationspotenzial der Leber wiederherzustellen.“

Quellen: Hôpitaux Universitaires Genève; SciTechDaily; „Regenerative failure of intrahepatic biliary cells in Alagille syndrome rescued by elevated Jagged/Notch/Sox9 signaling“ (2022, Proceedings of the National Academy of Sciences)

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